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微丸包衣中的“大與小、厚與薄”
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本文以流化床底噴上藥為例,從起始丸芯“大與小”的選擇,包衣膜的“厚與薄”簡要轉述前人的研究結論,以期加深對微丸包衣的理解。
所用內容參考Colorcon公司官網技術資料、《質量源于設計在ANDA中的應用緩釋制劑示例》一書、陳挺老師部分學術報告資料和KAN shl的文獻,在此表示感謝!

微丸制備考察因素

微丸制備影響因素眾多,如下魚骨圖所示,列舉出一般微丸生產常需考察的因素,涉及人、處方、過程控制、設備、環境五個方面,其中前四個方面大家平時較為關注,而環境因素(溫、濕度)平時容易忽略,藥事縱橫文章《淺談流化操作中空氣濕度的重要性》簡述流化床操作中濕度的重要性。

KAN shl , LU J , LIU JP ,ect. A quality by designQbDcase study on enteric-coated pellets: Screening of critical variables and establishment of design space at laboratory scale [J]. Asian Journal of Pharmaceutical Sciences,2014.

起始丸芯的大與小

微丸的比表面積主要取決于粒徑大小與分布情況,在符合灌裝膠囊的前提下,盡量采用粒徑較大的微丸,既可以節約包衣材料,縮短工藝時間,又有利于批內包衣均勻性和批間重現性。

從下表中可以看出要同樣形成10微米厚度的衣膜,當選用的起始丸芯的直徑為1.0毫米時,包衣增重只需達到4.7%;而當選用的起始丸芯為0.25微米時,若藥達相同的包衣增重,則包衣增重需達到20%,較小的丸芯和較大的包衣增重對工藝的耐受性提出較高的挑戰,特別是在大生產級別時微丸的包衣,有時可能連續包衣數十小時,對設備耐受性、人的順應性都是極大的挑戰。


(《流化床包衣技術及其在緩控釋制劑上的應用》陳挺 德國Glatt公司上海實驗室 2013.02.06 上傳于百度文庫)

借助膜厚度實現大與小的轉換

如處方一:起始丸芯使用25/30目,使用為粘合劑將撲爾敏上藥于藥用丸芯上。應用同樣的歐巴代配方(增重5%)做封閉包衣(隔離層),隨后應用乙基纖維素水分散體B型 (增重10%)進行控釋膜包衣(功能包衣層),制成多顆粒緩釋制劑。現將起始丸芯調整為18/20目,包衣增重如何調整?

(《為什么選擇更大的丸芯?》Gus LaBella, Jason Hansell, Scott Vass Colorcon,Inc., Harleysville, PA USA www.colorcon.com)

(圖摘自《流化床包衣技術及其在緩控釋制劑上的應用》陳挺德國Glatt公司上海實驗室  2013.02.06 上傳于百度文庫)

項目

處方一

處方二

起始丸芯

25/30

18/20

含藥層

17%

同劑量

封閉層

5%

待預測

功能層

10%

待預測

摘自Colorcon 公司技術資料《為什么選擇更大的丸芯?》



摘自Colorcon 公司技術資料《為什么選擇更大的丸芯?

卡樂康公司開發的“多顆粒處方設計”器可以提供理論支持,通過“多顆粒處方設計”,可以計算出在工藝不同階段與多顆粒制劑相關連的變量;包括粒度、表面積、膜厚度、最終劑型的體積以及需要填充的膠囊殼的尺寸。通過計算,發現若要達到與小丸芯(25/30)相同的功能性包衣膜厚度,使用用大丸芯(18/20)則需將包衣增重由7%提高至10%。這樣我們獲得了相同的功能性包衣膜厚度。但按照理論包衣增重包衣時,發現使用大丸芯(18/20)包衣的微丸溶出慢于小丸芯(25/30),可能的原因為兩者的包衣膜厚度雖然相同,但兩者的微丸的數目不相同,導致其表面有較大的差異,盡而影響溶出速率。


摘自Colorcon 公司技術資料《為什么選擇更大的丸芯?

借助“表面積(SA)和膜厚度(FT)的比率”實現大與小的轉換

如果只考慮釋膜的厚度,如上圖所示,可以看出溶出方面的差別,原因在于丸芯更大時,暴露于溶出介質的總的表面積就會變小;導致藥物釋放率變慢。雖然相似因子f2值達到60.3,但從溶出曲線上可以看出明顯的差別。使用設計工具可以計算出表面積以及與更大丸芯相似的表面積(SA)和膜厚度(FT)的比率,可以使不同大小的丸芯得到相似的藥物釋放。第三批18/20目的丸芯按相近的表面積:膜厚度比率來制備,如下圖所示,這兩批丸芯的f2 值是80.3。從另一個角度說明功能性材料包衣增重與膜厚度對體內外的重要影響。


摘自Colorcon 公司技術資料《為什么選擇更大的丸芯?》

相同劑量不同初始丸芯灌裝膠囊通過“多顆粒處方設計”,起碼解決了溶出更相似的問題,后續可結合溶出穩定性問題略作調整。也證明了無論起始丸芯的大小如何,都可以獲得相似的藥物釋放。而當使用尺寸更大的丸芯包衣時,工藝過程變得更容易,而且起始丸芯的大小不會影響膠囊的填充體積。對于“特種微丸”(微丸壓片)而言,需要得雜考量,如起始微丸大小影響片劑的微丸的數量,盡而影響外加輔料的量,每個微丸壓片時所受的“應力”盡而可能不同,同時還需考慮可能的分層風險,因為粒徑越小,壓片時物料分層的可能性越小。

微丸放大時的“厚與薄”

通常情況下,從實驗室工藝到中試、生產放過程中,進風溫度不變,為了提高噴液速率,可提高進風溫度,但必須保持物料溫度恒定不變,減小季節性環境濕度增大的影響,可適當提高進風溫度,以保證恒定的物料溫度。

通過維持進風風量和分布板面積比例,以及噴霧速度和風量的比例,可以使用流化床對層積上藥進行線性放大。在工藝放大時,設備中的線性空氣流速一般保持恒定,進風量根據分布板面積按比例放大,從而盡量保證微丸通過“物色柱”的時間相同,接授包衣液的機率相同。

《質量源于設計在ANDA中的應用緩釋制劑示例》一書提到商業化大生產規模的首個驗證批沒有通過溶出度檢測。隨后研究發現,相同的理論包衣增生條件下,中試批薄膜厚度為41±2微米,而商業化大生產規模的厚度為46±3微米;盡而導致溶出曲線不相似。

通過分析必現,商業化大生產規模的生產設備利用了71%的容積,而中試規模生產只利用了62%的容積;緊緊由于規模擴大,效率的提高,30%理論聚合物包衣的含藥微丸總的膜厚度即有所增加,驗證首批的薄膜厚度相較中試批薄膜厚度增加了5個微米,預測的T50從5.6小時增加到6.6小時,不符合預定的關鍵質量屬性合格標準。為了獲得與中試規模相同的釋放和生物等效性結果,即將理論聚合物包衣水平從30%降至28%。在第二個驗證批生產時,就把理論聚合物的包衣水平從30%降低到28%,后來研究發現獲得預定的目標。

討論

以上兩個事例的共同特點是微丸溶出形為高度依賴于功能性包衣膜的厚度,提示我們在相關仿制藥研發的過程中關注點在哪,當然功能性包衣的膜的厚度可以通過掃描電鏡或太赫茲脈沖成像(TPI)進行檢測,但功能性包衣的膜的另一關鍵性質膜的致密性往往不好直接評價,有時常通過體外釋放形為來間接評價,這里需要關注膜的厚度與致密程度的疊加影響,即膜的致密性比較差,但增重較后,體外釋放形為可能相近,需將膜厚度與體外溶出情況綜合對比、考量研究。微丸功能性包衣是一個系統復雜的綜合工程,需人、機、料、環等因素完美配合,才能持續、可控生產出期望的產品。

展望

與普通劑型(single-unit dosgeform)相比,微丸及其制劑作為多單元給藥系統(Multiple-unitpellet system),具有吸收充分、均一與胃腸道接觸位點多;個別微丸的缺陷不影響整體的釋藥行為;避免突釋,藥物釋放穩定、變異少;釋藥模式多樣:定速、定位、定時;副作用少,生物利用度高等特點。同時微丸制備工藝相對復雜,仿制難高較高,相信在未來一段時間內,仍將各大仿制藥公司爭角逐的焦點。

【參考文獻】

1.FDA《質量源于設計在ANDA中的應用緩釋制劑示例》

2.《流化床包衣技術及其在緩控釋制劑上的應用》陳挺,德國Glatt公司上海實驗室  2013.02.06 上傳于百度文庫

3.Colorcon 公司技術資料《為什么選擇更大的丸芯?》Gus LaBella, Jason Hansell, Scott Vass Colorcon,Inc., Harleysville, PA USA

4.KAN shl , LU J , LIU JP ,ect. A quality bydesign(QbD)case study on enteric-coated pellets:Screening of critical variables and establishment of design space at laboratoryscale [J]. Asian Journal of Pharmaceutical Sciences,2014.

選自 藥事縱橫


 

 
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